Ipamorelina a ryzyko onkologiczne: co mówią badania

Pytanie «czy ipamorelina może wywołać raka?» pada często, ale bezpośredniej odpowiedzi w literaturze naukowej nie ma: długoterminowych badań bezpieczeństwa onkologicznego tego peptydu u ludzi po prostu nie prowadzono. Dlatego redakcja analizuje, co wiadomo o związku osi hormonu wzrostu i IGF-1 z nowotworami oraz jakie wnioski można — a jakich nie można — z tego wyciągać wobec ipamoreliny.

Dlaczego w ogóle pojawia się pytanie o raka

Ipamorelina to syntetyczny pentapeptyd, który pobudza receptor greliny GHS-R1a i w ten sposób skłania przysadkę do wydzielania hormonu wzrostu. Hormon wzrostu z kolei zwiększa wytwarzanie insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) w wątrobie i innych tkankach.

IGF-1 to silny mitogen, czyli substancja pobudzająca podział komórek i hamująca apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki). Dla prawidłowego wzrostu i regeneracji tkanek jest to korzystne. Ale te same właściwości teoretycznie mogą sprzyjać przeżyciu i namnażaniu komórek z uszkodzonym DNA.

Ważne jest rozróżnienie dwóch pojęć: inicjacji nowotworu (powstanie mutacji złośliwej) i jego promocji (przyspieszenie wzrostu już istniejących zmienionych komórek). Oś GH/IGF-1 rozważa się głównie jako możliwy promotor, a nie inicjator raka.

Wreszcie receptory greliny wykryto w niektórych tkankach nowotworowych, a w pracach laboratoryjnych badano wpływ greliny na wzrost linii komórek rakowych. Wyniki tych badań są sprzeczne, a ich znaczenie kliniczne nie zostało ustalone.

IGF-1 a ryzyko raka: dane epidemiologiczne

Najbardziej znany argument na rzecz związku to badania epidemiologiczne, w których porównuje się poziomy IGF-1 we krwi osób, które później zachorowały na raka, i tych, które nie zachorowały. Metaanaliza Renehana i współautorów (2004), opublikowana w The Lancet, wykazała powiązanie wyższych poziomów IGF-1 z nieco podwyższonym ryzykiem raka prostaty i raka piersi u kobiet przed menopauzą.

Kolejne duże badania kohortowe, w tym analizy danych UK Biobank, ogólnie potwierdziły powiązanie krążącego IGF-1 z ryzykiem niektórych rodzajów raka, przede wszystkim prostaty, piersi i jelita grubego. Wielkość tych powiązań jest umiarkowana.

Kluczowe ograniczenie to fakt, że są to powiązania, a nie dowód przyczynowości. Wysoki naturalny poziom IGF-1 może odzwierciedlać genetykę, odżywianie, skład ciała i inne czynniki, które same w sobie wiążą się z ryzykiem raka.

Ponadto epidemiologia bada naturalne, względnie stabilne poziomy IGF-1 w ciągu lat. Jak na ryzyko wpływa sztuczne, okresowe podwyższenie poziomu przez sekretagog — to pytanie, na które te badania nie dają bezpośredniej odpowiedzi.

Naturalne «eksperymenty»: zespół Larona i akromegalia

Silny argument na rzecz roli osi GH/IGF-1 w raku dają osoby z wrodzonymi zaburzeniami tego układu. W zespole Larona z powodu mutacji receptora GH poziom IGF-1 we krwi jest bardzo niski. Badanie Guevary-Aguirre i współautorów (2011) w ekwadorskiej kohorcie takich osób wykazało, że rak występuje u nich niezwykle rzadko.

Przeciwny biegun to akromegalia, przewlekły nadmiar GH z powodu guza przysadki. U tych pacjentów opisano podwyższone ryzyko polipów jelita grubego oraz, według szeregu badań, raka jelita grubego, a także guzków tarczycy. Dlatego w zaleceniach klinicznych dotyczących akromegalii przewidziano przesiewowe badanie kolonoskopowe.

Te naturalne modele pokazują kierunek: bardzo niski IGF-1 wiąże się z niskim ryzykiem raka, przewlekle wysoki — z podwyższonym ryzykiem pewnych nowotworów. Ale chodzi o stany skrajne, trwające dziesięciolecia.

Przegląd Claytona i współautorów (2011) w Nature Reviews Endocrinology podsumowuje, że oś GH/IGF-1 oraz insulina prawdopodobnie uczestniczą w promocji raka, jednak do oceny ryzyka konkretnych interwencji potrzebne są specjalne dane.

Doświadczenie z terapią hormonem wzrostu

Najwięcej danych o bezpieczeństwie podwyższenia GH pochodzi z wieloletniego doświadczenia z terapią somatropiną u dzieci i dorosłych. U dzieci bez czynników ryzyka ogólnie nie stwierdzono istotnego wzrostu częstości nowotworów pierwotnych, choć dyskusje co do poszczególnych grup trwają.

U dzieci, które przeżyły raka i otrzymywały radioterapię, obserwowano podwyższone ryzyko nowotworów wtórnych, zwłaszcza oponiaków, jednak część tego ryzyka wiąże się z samym napromienianiem. Dlatego decyzję o terapii GH u takich pacjentów podejmuje się indywidualnie, ze starannym monitorowaniem.

Znamienne, że wytyczne kliniczne uznają aktywny nowotwór złośliwy za przeciwwskazanie do terapii hormonem wzrostu. Ta ostrożność opiera się właśnie na biologicznej wiarygodności promocji nowotworów.

Podczas lekarskiej terapii GH poziom IGF-1 regularnie kontroluje się i utrzymuje w granicach normy dla wieku. Samodzielne stosowanie sekretagogów zwykle takiej kontroli nie przewiduje.

Co to oznacza dla ipamoreliny

Dla ipamoreliny nie ma ani długoterminowych badań randomizowanych, ani systemów nadzoru farmakologicznego, które mogłyby wykryć sygnał onkologiczny. Program kliniczny ograniczył się do krótkich badań, m.in. przy niedrożności pooperacyjnej, gdzie peptyd stosowano zaledwie kilka dni.

W związku z tym uczciwa odpowiedź brzmi: ryzyko onkologiczne ipamoreliny jest nieznane. Brak dowodów szkody oznacza w tym przypadku brak badań, a nie udowodnione bezpieczeństwo.

Logiczne jest założenie, że ryzyko, jeśli istnieje, będzie związane ze stopniem i czasem trwania podwyższenia IGF-1. Jest to jednak rozumowanie przez analogię, a nie ustalony fakt. Selektywność ipamoreliny wobec kortyzolu w żaden sposób nie dotyczy wpływu na IGF-1.

• Osoby z rozpoznaniem onkologicznym lub w remisji to grupa najwyższej teoretycznej ostrożności.
• Obecność rodzinnego wywiadu onkologicznego czy stanów przedrakowych, jak polipy jelita, również wymaga szczególnej uwagi.
• Wszelkie pytania o stymulację osi GH w tych grupach — wyłącznie z onkologiem i endokrynologiem.

Osobno przypominamy o jakości produktów rynku «badawczego»: nieznany skład i domieszki czynią ocenę jakichkolwiek ryzyk jeszcze mniej przewidywalną.

Wnioski redakcji

Bezpośrednich danych o bezpieczeństwie onkologicznym ipamoreliny u ludzi nie ma. Pytanie o ryzyko pojawia się z powodu jej działania na oś GH/IGF-1, która ma właściwości mitogenne i antyapoptotyczne.

Epidemiologia, zespół Larona i akromegalia wskazują, że poziom IGF-1 wiąże się z ryzykiem niektórych rodzajów raka, choć danych tych nie można wprost przenosić na krótkotrwałą stymulację farmakologiczną.

Doświadczenie z terapią somatropiną pokazuje, że przy istnieniu wskazań i kontroli ryzyko jest akceptowalne, ale aktywny nowotwór jest przeciwwskazaniem — i ta logika dotyczy każdej stymulacji osi GH.

Polecamy również przeczytać nasze materiały «Długoterminowe ryzyka ipamoreliny: co wiadomo na dziś», «Ipamorelina a metabolizm węglowodanów» oraz «Somatropina czy sekretagogi GH: na czym polega różnica».

Bibliografia

1. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552–561.
2. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, et al. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Lancet. 2004;363(9418):1346–1353.
3. Clayton PE, Banerjee I, Murray PG, Renehan AG. Growth hormone, the insulin-like growth factor axis, insulin and cancer risk. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(1):11–24.
4. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13.
5. Katznelson L, Laws ER Jr, Melmed S, et al. Acromegaly: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):3933–3951.
6. Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD; Ipamorelin 201 Study Group. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527–1534.
7. World Anti-Doping Agency. The Prohibited List. Montreal: WADA; актуальне видання.